TIEDEKOOSTE: D-vitamiini tehokas koronaa vastaan

Jos et ole vielä ottanut lisä-D-vitamiinia käyttöön, nyt se kannattaa tehdä! Tässä laajassa tiedekoosteessa käydään läpi D-vitamiinin hyötyjä koronan ehkäisyssä, hoidossa ja oireiden lieventämisessä. Vahvojen todistettujen hyötyjen lisäksi D-vitamiini on turvallinen, halpa ja helppo jokaisen käyttää. Kansainvälisen tutkijaryhmän mukaan sopiva D-vitamiiniannos COVID-19-sairautta ajatellen olisi 125 mikrogrammaa päivässä, mutta myös paino, aiempi D-vitamiinipuute, muu terveydentila yms vaikuttavat annokseen.
Lue koko tiedekooste, mittauta D-vitamiinitasosi ja tarvittaessa konsultoi vielä lääkäriäsi turvallisimman ja tehokkaimman annoksen löytämiseksi.

Toivotamme Terveellistä ja Turvallista Talvea!

MKR Lääketieteellinen Tiimi
Moniammatillinen Koronakriisin Ratkaisuryhmä
www.mkrsuomi.fi

D-vitamiini tehokas koronaa vastaan

Jo pandemian alkuvaiheessa, maaliskuussa 2020, Torinon yliopiston tutkijat suosittelivat D-vitamiinin käyttöä Italian väestölle, koska paikallisissa sairaaloissa oli havaittu COVID-19-potilaiden D-vitamiinin puutteen olevan erittäin yleistä¹. D-vitamiinin voitiin olettaa olevan hyödyllinen COVID-19-sairautta vastaan, koska useita tutkimuksia yhteen kokoavat meta-analyysit^2,3,4,5 ja kirjallisuuskatsaukset^5,6 ovat osoittaneet D-vitamiinilisän ehkäisevän hengitystieinfektioita. Oletusta tuki myös se, että koronaviruksen ja influenssaviruksen rakenteella on yhtäläisyyksiä⁷.

Pian Torinon havainnon jälkeen nostettiin esiin italialaisten alhaiset D-vitamiinitasot^8,9. Pohjois-Italiassa on esiintynyt vakavaa D-vitamiinin puutetta, eli seerumin D-vitamiinipitoisuus on ollut alle 25 nmol/l, 13 %:lla tutkituista⁸, kun suomalaisilla vertailukelpoinen luku on 0,9 %¹⁰. Pohjoisitalialaisten D-vitamiinin puute, eli alle 50 nmol/l D-vitamiinipitoisuus, on ollut yleistä kaikissa ikäryhmissä, mutta yleisintä se on ollut vanhuksilla⁸. 39 %:lla pohjoisitalialaisista vanhuksista oli D-vitamiinin puute⁸, kun suomalaisilla vanhuksilla vastaavasti vain 9,7 %:lla¹⁰.

Erään tutkimuksen mukaan jopa 76 % iäkkäistä italialaisista naisista kärsi merkittävästä D-vitamiinin puutteesta¹¹. Italian vanhusten keskimääräiseksi D-vitamiinipitoisuudeksi on mitattu hyvin alhainen, 28 nmol/l pitoisuus¹². Pohjoismaissa vastaava pitoisuus oli 45 nmol/l¹¹. Aurinkoisessa Etelä-Euroopassa D-vitamiinin puutostila on ollut jo lähes kolmen vuosikymmenen ajan yleisempää kuin Pohjois-Euroopassa^12,13,30. Kuinka tämä voi olla mahdollista?

Yksi selitys on se, että italialaiset vanhukset saavat noin kolme kertaa vähemmän ja espanjalaiset vanhukset noin 10 kertaa vähemmän D-vitamiinia ruuasta kuin suomalainen vanhusväestö. Pohjoismaissa suurempaa D-vitamiinin saantia selittää runsas rasvaisen kalan syöminen¹⁴. Toinen tärkeä tekijä on vitamiinin lisääminen ruokaan. Italiassa ja Espanjassa ei ole virallista käytäntöä D-vitamiinin lisäämiseksi ruokaan^8,14. Sen sijaan Suomessa D-vitamiinia lisätään maitovalmisteisiin, kasvimaitoihin sekä rasvalevitteisiin¹⁰. Kolmas tärkeä tekijä on D-vitamiinilisän, kuten kalanmaksaöljyn, käyttö. Etelä-Euroopassa D-vitamiinilisän käyttö on vähintään kolme kertaa harvinaisempaa kuin Pohjois-Euroopassa¹⁴. Eräässä italialaisessa tutkimuksessa vain alle 1 % vanhuksista käytti D-vitamiinilisää¹⁵. Vastaava luku suomalaisilla ikääntyvillä miehillä oli 37 % ja naisilla 60 %¹⁶. Muita mahdollisia tekijöitä ovat eteläeurooppalaisten ihon tummempi pigmentaatio³⁰ sekä auringossa olon karttaminen kuumuuden ja melanooman välttämiseksi^12,17,30.

Myöhemmin havaittiin, että seerumin D-vitamiinipitoisuus korreloi maailmanlaajuisesti vähäisempien COVID-19-tautitapausten ja vähäisemmän COVID-19-kuolleisuuden kanssa^18,19. Kohtalainen korrelaatio on havaittu 22:ssa maassa, kaikilla mantereilla¹⁸ sekä toisessa tutkimuksessa 20 Euroopan maan osalta¹⁹. Lisäksi lähes miljoonan henkilön kohortin perusteella D-vitamiinin puute 5-kertaistaa todennäköisyyden saada COVID-19-tartunta²⁰. Tuoreimman, lähes 2 miljoonaa henkilöä käsittävän, 76 tutkimusta yhteen kokoavan, meta-analyysin mukaan riittämätön D-vitamiinitaso aiheuttaa 2-kertaisen riskin kuolla COVID-19-sairauteen²¹.

D-vitamiinilisä ja COVID-19

Kaksi kirjallisuuskatsausta ja seitsemän meta-analyysiä käsittävä, viiden mantereen tutkimukset kokoava yhteenveto toteaa, että D-vitamiinilisä on yhteydessä vähäisempään COVID-19-sairauden vakavuuteen²². Toisessa meta-analyysissä havaittiin, että D-vitamiinilisä on yhteydessä COVID-19-potilaiden vähäisempään 14 päivän kuolleisuuteen, vähäisempään sairaalakuolleisuuteen, vähäisempään mekaanisen hengityksen tarpeeseen ja vähäisempään tehohoidon tarpeeseen²³.

D-vitamiinilisällä on ollut selkeä vaikutus myös vanhusten kuolleisuuteen. Italiassa 157:stä keskimäärin 89-vuotiaasta hoitokodin asukkaasta koostuneessa seurannassa vanhuksilla oli 70 % pienempi COVID-19-kuolleisuus, jos he käyttivät säännöllistä D-vitamiinilisää. Vanhusten käyttämä D-vitamiinilisä oli keskimäärin 42 mikrogrammaa päivässä²⁴.

COVID-19-potilaita on myös hoidettu sairaaloissa D-vitamiinilisän avulla. Espanjalaisessa yliopistollisessa sairaalassa hoidettiin 50 COVID-19-potilasta antamalla heille suuriannoksista D-vitamiinia. Kukaan heistä ei menehtynyt ja vain yksi (2 %) heistä tarvitsi tehohoitoa. Sen sijaan tutkimuksessa mukana olleista 26 potilaasta, jotka eivät saaneet D-vitamiinia, kaksi menehtyi ja 13 (50 %) tarvitsi tehohoitoa²⁵. Turkissa tutkittiin 207:ää COVID-19-potilasta, joista 37:llä oli riittämätön D-vitamiinitaso. Nämä 37 potilasta saivat suuren annoksen D-vitamiinia. Vain yksi (2,7 %) D-vitamiinia saaneista potilaista menehtyi. Niistä 170 potilaasta, jotka eivät saaneet D-vitamiinia, 24 (14,1 %) menehtyi²⁶.

D-vitamiinin hyödyllisyys COVID-19-sairauden suhteen vaikuttaa edellyttävän riittävän aikaista D-vitamiinin annostelua. Suuriannoksisen D-vitamiinin antaminen COVID-19-potilaille vasta keskimäärin 10,3 päivää oireiden alkamisen jälkeen ei vaikuttanut sairaalassaoloaikaan tai kuolleisuuteen²⁷.

42 tutkimuksesta tehdyn yhteenvedon perusteella D-vitamiinilla on joukko immuunijärjestelmää muokkaavia vaikutuksia, jotka voivat olla hyödyllisiä COVID-19-sairauden suhteen. D-vitamiini lisää elimistön antioksidanttisia ja antimikrobisia ominaisuuksia sekä tulehdusta vähentäviä vaikutuksia ja vähentää solukuolemia. Elimistön riittämätön D-vitamiinitaso voi altistaa keuhkot hengenvaaralliselle immuunijärjestelmän säätelyhäiriölle edistämällä vaillinaista suojautumista solukuolemilta, puutteellista solujen korjautumista sekä sytokiinimyrskyä, eli immuunijärjestelmän ylireagointia²⁸.

Kuinka paljon D-vitamiinia on riittävästi?

D-vitamiinin tarve on yksilöllistä. Sen tarvetta lisäävät mm. lihavuus²⁹, korkea ikä^29,30, ihon tumma pigmentti^29,30, vähäinen ihon altistaminen auringon UV-säteilylle^29,30 ja raskaus³⁰. Vanhusten iho tuottaa ainakin 50 % vähemmän D-vitamiinia auringon valosta kuin nuorten aikuisten iho²⁹. Yli 50-vuotiailla Irlantilaisilla D-vitamiinilisä oli selkeästi suurin seerumin D-vitamiinipitoisuutta määrittävä tekijä³¹.

Teoreettinen seerumin D-vitamiinipitoisuus, jossa COVID-19-kuolleisuus on 0, on 126,75 nmol/l. Kuolleisuus laskee kuitenkin jo huomattavasti, kun seerumin D-vitamiini on tasolla 75 nmol/l³². Neljä viidestä suomalaisesta ei yllä yli 75 nmol/l:n D-vitamiinitasoon¹⁰.

100 mikrogramman päiväannos D-vitamiinia nostaa seerumin D-vitamiinipitoisuuden keskimäärin tasolle 100 nmol/l³³. Kansainvälisen tutkijaryhmän mukaan sopiva D-vitamiiniannos COVID-19-sairautta ajatellen olisi 125 mikrogrammaa päivässä³⁴. Ennen COVID-19-pandemiaa 100 mikrogramman päiväannoksen on osoitettu vähentävän hengitystieinfektioita vuoden mittaisessa seurannassa³⁵.

Dubain sairaalan silmätautien osastolla havaittiin, että yksikään heidän potilaistaan, joiden seerumin D-vitamiinipitoisuus oli 100-150 nmol/l, ei joutunut yli kolmen päivän sairaalahoitoon COVID-19-sairauden seurauksena. Osaston potilailleen ohjeistama D-vitamiiniannos on 1,75-2,5 mikrogrammaa painokiloa kohti. Annostus tarkoittaa 70 kiloiselle henkilölle vähintään 122,5 mikrogramman päiväannosta ja 100 kiloiselle vähintään 175 mikrogramman päiväannosta D-vitamiinia. Yli 500 potilaan 1-8-vuoden jatkuvassa seurannassa Dubain sairaalan lääkärit eivät ole havainneet yhtään tapausta D-vitamiinimyrkytyksestä³⁶.

D-vitamiinilisän turvallisuus

Euroopan elintarviketurvallisuusvirasto (EFSA) pitää 100 mikrogramman päiväannosta turvallisena yli 11-vuotiaille³⁷. Aikuisilla 250 mikrogramman päiväannos D-vitamiinia ei ole aiheuttanut haittavaikutuksia^33,37. Myrkyllisyyden raja kulkee hyvin korkeassa, noin 500 nmol/l:n seerumin D-vitamiinipitoisuudessa³³. Kuitenkin tietyissä erityistilanteissa, kuten sarkoidoosia sairastavien, on syytä määrittää D-vitamiiniannos lääkärin seurannassa^38,39.

14 maata ja neljää manteretta edustavassa meta-analyysissä 11321 osallistujan osalta todettiin D-vitamiinilisän olevan turvallinen. D-vitamiinilisää saaneista 0,9/1000 henkilöä muodosti munuaiskiviä, kun 2,3/1000 henkilöä, jotka eivät saaneet D-vitamiinia, muodosti munuaiskiviä^2,3. Toisessa 560 henkilön meta-analyysissä munuaiskiviä ei ilmennyt D-vitamiinia saaneiden ryhmässä eikä kontrolliryhmässä⁴⁰. Yli viiden vuoden seurantatutkimuksessa 25871 henkilön osalta ei havaittu merkittäviä haittavaikutuksia 50 mikrogramman D-vitamiinilisästä. 37/1000 D-vitamiinilisää käyttänyttä henkilöä kehitti munuaiskiviä, kun vastaava luku oli kontrolliryhmässä 33/1000⁴¹. On myös havaittu, että D-vitamiinin puute on hyvin yleistä henkilöillä, joilla on taipumus muodostaa munuaiskiviä⁴².

42 tutkimuksen yhteenvedon perusteella D-vitamiinilisä on turvallinen, ja mahdolliset hyödyt suhteessa COVID-19-sairaudelta suojautumiseen ylittävät selkeästi mahdolliset haitat²⁷. Euroopan väestöstä jopa 40 %⁴³ ja maailman väestöstä jopa 50 %⁴⁴ kärsii D-vitamiinin puutteesta. On siis selvää, että ihmisen immuunijärjestelmä ei ole ollut valmis taistelemaan koronavirusta vastaan.

LISÄTIEDOT JA HAASTATTELUPYYNNÖT D-vitamiinista:
Jarkko Silvola
terveystieteiden maisteri, farmaseutti, yrittäjä
jarkko.silvola@protonmail.com

Lähteet

¹ La Repubblica. Vitamina D contro il Coronavirus? Solo un’ipotesi. https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2020/03/28/news/vitamina_d_contro_il_coronavirus_solo_un_ipotesi-252553760/?ref=drac-2

² Martineau, A. Jolliffe, D. Hooper, R. Greenberg, L. Aloia, J. Bergman, P. Dubnov-Raz, G. Esposito, S. Ganmaa, D. Ginde, A. Goodall, E. Grant, C. Griffiths, C. Janssens, W. Laaksi, I. Manaseki-Holland, S. Mauger, D. Murdoch, D. Neale, R. Rees, J. Simpson, S. Stelmach, I. Kumar, G. Urashima, M. Camargo, C. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. British Medical Journal 2017, 1-14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5310969/

³ Martineau, A. Jolliffe, D. Greenberg, L. Aloia, J. Bergman, P. Dubnov-Raz, G. Esposito, S. Ganmaa, D. Ginde, A. Goodall, E. Grant, C. Janssens, W. Jensen, M. Kerley, C. Laaksi, I. Manaseki-Holland, S. Mauger, D. Murdoch, D. Neale, R. Rees, J. Simpson, S. Stelmach, I. Kumar, G. Urashima, M. Camargo, C. Griffiths, C. Hooper, R. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: individual participant data meta-analysis. Health Technology Assessment 2019, 23: 1-44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536320/

⁴ Bergman, P. Lindh, Å. Björkhem-Bergman, L. Lindh, J. Vitamin D and respitatory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE, 2013: 8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3686844/

⁵ Charan, J. Goval, J. Saxena, D. Yadav, P. Vitamin D for prevention of respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. The Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics 2012, 3: 300-303.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3543548/

⁶ Zittermann, A. Pilz, S. Hoffmann, H. März, W. Vitamin D and airway infections: a European perspective. European Journal of Medical Research 2016, 21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4806418/

⁷ Grant, W. Lahore, H. McDonnell, S. Baggerly, C. French, C. Aliano, J. Bhattoa, H. Vitamin D supplementation could prevent and treat influenza, coronavirus, and pneumonia infections. Nutrients 2020, 12.https://www.mdpi.com/2072-6643/12/4/988/pdf

⁸ Lippi, G. Nouvenne, A. Ticinesi, A. Bonelli, P. Salvagno, G. Cervellin, G. Guidi, G. The burden of vitamin D deficiency in a mediterranean country without a policy of food fortification. Acta Biomed 2015, 86: 59-62. https://www.researchgate.net/publication/275531413_The_burden_of_vitamin_D_deficiency_in_a_Mediterranean_country_without_a_policy_of_food_fortification

⁹ Lips, P. Cashman, K. Lamberg-Allardt, C. Bischoff-Ferrari, H. Obermeyer-Pietsch, B. Bianchi, M. Stepan, J. Fuleihan, G. Bouillon, R. Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency: a position statement of the European Calcified Tissue Society. European Society of Endochrinology 2019, 180: 23-54. https://eje.bioscientifica.com/downloadpdf/journals/eje/180/4/EJE-18-0736.pdf

¹⁰ Jääskeläinen, T. Itkonen, S. Lundqvist, A. Erkkola, M. Koskela, T. Lakkala, K. Dowling, K. Hull, G. Kröger, H. Karppinen, J. Kyllönen, E. Härkänen, T. Cashman, K. Männistö, S. Lamberg-Allardt, C. The positivie impact of general vitamin D food fortification policy on vitamin D status in a representative adult Finnish population: evidence from an 11-y follow-up based on standardized 25-hydroxyvitamin D data. The American Journal of Clinical Nutrition 2017, 105: 1512-1520. https://www.semanticscholar.org/paper/The-positive-impact-of-general-vitamin-D-food-on-D-J%C3%A4%C3%A4skel%C3%A4inen-Itkonen/30fbb1e81a16b7a5a6c3376753060af5cac1c294

¹¹ Isaia, G. Giorgino, R. Rini, G. Bevilacqua, M. Maugeri, D. Adami, S. 2003. Prevalence of hypovitaminosis D in elderly women in Italy: clinical consequences and risk factors. Osteoporosis International 2003, 14: 577-582. https://www.researchgate.net/publication/6608113_Prevalence_of_hypovitaminosis_D_in_elderly_women_in_Italy_Clinical_consequences_and_risk_factors

¹² van der Wielen, R. de Groot, L. van Staveren, W. Löwik, M. van den Berg, H. Haller, J. Moreiras, O. Serum vitamin D concentrations among elderly people in Europe. The Lancet 1995, 346: 207-210. https://edepot.wur.nl/200085#page=101

¹³ Manios, Y. Moschonis, G. Lambrinou, C-P. Tsoutsoulopulou, K. Binou, P. Karachaliou, A. Breidenassel, C. Gonzales-Gross, M. Kiely, M. Cashman, K. A systematic review of vitamin D status in southern European countries. European Journal of Nutrition 2018, 57: 2001-2036. https://vitamindwiki.com/tiki-download_wiki_attachment.php?attId=11069&download=y

¹⁴ Spiro, A. Buttriss, J. Vitamin D: An overview of vitamin D status and intake in Europe. Nutrition Bulletin 2014, 39: 322-350. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4288313/

¹⁵ Rui, M. Toffanello, E. Veronese, N. Zambon, S. Bolzetta, F. Sartori, L. Musacchio, E. Corti, M. Baggio, G. Crepaldi, G. Perissinotto, E. Manzato, E. Sergi, G. Vitamin D deficiency and leisure time activities in the elderly: are all pastimes the same? PLoS ONE 2014, 9: 1-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3983246/

¹⁶ Helldán, A. Raulio, S. Kosola, M. Tapanainen, H. Ovaskainen, M-L. Virtanen, S. Finravinto 2012 -tutkimus. 2013. https://www.julkari.fi/handle/10024/110839

¹⁷ Kasapidou, E. Oikonomidou, A. Chourdakis, M. 2018. Vitamin D status among Mediterranean regions. Hippokratia 2018, 22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6825428/

¹⁸ Hoong, C. Huilin, K. Cho, S. Aravamudan, V. Are adequate vitamin D levels helpful in fighting COVID-19? A look at the evidence. Hormone and Metabolic Research 2020. https://vitamindwiki.com/tiki-download_wiki_attachment.php?attId=14334&page=Virtually%20no%20COVID-19%20cases%20in%20countries%20having%20more%20than%2030%20ng%20of%20Vitamin%20D%20-%20Sept%2017%2C%202020&download=y

¹⁹ Ilie Petre, Stefanescu, Simina. Smith, Lee. 2020. The role of Vitamin D in the prevention of Coronavirus Disease 2019 infection and mortality. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7202265/

²⁰ Katz, J. Yue, S. Xue, W. Increased risk for COVID-19 in patients with vitamin D deficiency. Nutrition 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7716744/

²¹ Dissanayake, H. de Silva, N. Sumanatilleke, M. de Silva, S. Gamage, K. Dematapitiya, C. Kuruppu, D. Ranasinghe, P. Pathmanathan, S. Katulanda, P. Prognostic and therapeutic role of vitamin D in COVID-19: systematic review and meta-analysis. (Preprint) https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgab892/6459715

²² Margarucci, L. Montanari, E. Gianfranceschi, G. Caprara, C. Valeriani, F. Piccolella, A. Lombardi, V. Scaramucci, E. Spica, V. The role of vitamin D in prevention of COVID-19 and its severity: an umbrella review. Acta Biomedica 2021, 92. https://mattioli1885journals.com/index.php/actabiomedica/article/view/12216/10147

²³ Szarpak, L. Filipiak, K. Gasecka, A. Gawel, W. Koziel, D. Jaguszewski, M. Chmielewski, J. Gozhenko, A. Bielski, K. Wroblewski, P. Savytskyi, I. Szarpak, L. Rafique, Z. Vitamin D supplementation to treat SARS-CoV-2 positive patients. Evidence from meta-analysis. Cardiology Journal 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8509048/

²⁴ Cangiano, B. Fatti, L. Danesi, L. Gazzano, G. Croci, M. Vitale, G. Gilardini, L. Bonadonna, S. Chiodini, I. Caparello, C. Conti, A. Persani, L. Stramba-Badiale, M. Bonomi, M. Mortality in an Italian nursing home during COVID-19 pandemic: correlation with gender, age, ADL, vitamin D supplementation, and limitations of the diagnostic tests. Aging 2020, 12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7803543/

²⁵ Castillo, M. Costa, L. Barrios, J. Diaz, J. Miranda, J. Bouillon, R. Gomez, J. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2020, 203. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7456194/

²⁶ Yildiz, M. Senel, M. Kavurgaci, S. Ozturk, F. Ozturk, A. The prognostic significance of vitamin D deficiency in patients with COVID-19 pneumonia. Bratislava Medical Journal 2021, 122: 744-747. https://vitamindwiki.com/tiki-download_wiki_attachment.php?attId=16307&download=y

²⁷ Murai, I. Fernandes, A. Sales, L. Pinto, A. Goessler, K. Duran, C. Silva, C. Franco, A. Macedo, M. Dalmolin, H. Baggio, J. Balbi, G. Reis, B. Antonangelo, L. Caparbo, V. Gualano, B. Pereira, R. Effect of vitamin D3 supplementation vs placebo on hospital length of stay in patients with severe COVID-19: A multicenter, double-blind, randomized controlled trial. JAMA 2021, 325: 1053-1060. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2776738

²⁸ Ghelani, D. Alesi, S. Mousa, A. Vitamin D and COVID-19: An overview of Recent Evidence. International Journal of Molecular Sciences 2021, 22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8509048/

²⁹ Griffin, G. Hewison, M. Hopkin, J. Kenny, R. Quinton, R. Rhodes, J. Subramanian, S. Thickett, D. Vitamin D and COVID-19: evidence and recommendations for supplementation. Royal Society Open Science 2020, 7: 1-17. https://www.researchgate.net/publication/348834582_Vitamin_D_and_COVID-19_Evidence_and_recommendations_for_supplementation

³⁰ van Schoor, N. Lips, P. Wordwide vitamin D status. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2011, 25: 671-680. https://www.minisun.net/wp-content/uploads/pdf/vanschoor_2011.pdf

³¹ Laird, E. Kenny, R. Vitamin D deficiency in Ireland – implications for COVID-19. Results from the Irish Longitudinal Study on Ageing (TILDA). 2020. https://tilda.tcd.ie/publications/reports/pdf/Report_Covid19VitaminD.pdf

³² Borsche, L. Glauner, B. von Mendel, J. COVID-19 Mortality Risk Correlates Inversely with Vitamin D3 Status, and a Mortality Rate Close to Zero Could Theoretically Be Achieved at 50 ng / mL 25(OH)D3: Results of a Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2021, 13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8541492/

³³ Vieth, R. Vitamin D and cancer mini-symposium: The risk of additional vitamin D. Annals of Epidemiology 2009, 19: 441-445. https://www.grassrootshealth.net/document/vitamin-d-cancer-mini-symposium/

³⁴ McCullough, P. Alexander, P. Armstrong, R. Arvinte, C. Bain, A. Bartlett, R. Berkowitz, R. Berry, A. Borody, T. Brewer, J. Brufsky, A. Clarke, T. Derwand, R. Eck, A. Eck, J. Eisner, R. Fareed, G. Farella, A. Fonseca, S. Geyer, C. Gonnering, R. Graves, K. Gross, K. Hazan, S. Held, K. Hight, T. Immanuel, S. Jacobs, M. Lapado, J. Lee, L. Littell, J. Lozano, I. Mangat, H. Marble, B. McKinnon, J. Merritt, L. Orient, J. Oskoui, R. Pompan, D. Procter, B. Prodromos, C. Rajter, J. Rajter, J-J. Ram, V. Rios, S. Risch, H. Robb, M. Rutherford, M. Scholz, M. Singleton, M. Tumlin, J. Tyson, B. Urso, R. Victory, K. Vliet, E. Wax, C. Wolkoff, A. Wooll, V. Zelenko, V. Multifaceted highly targeted sequential multidrug treatment of early ambulatory high-risk SARS-CoV-2 infection (COVID-19). Reviews in Cardiovascular Medicine 2020, 21: 517-530. https://www.researchgate.net/publication/348003487_Multifaceted_highly_targeted_sequential_multidrug_treatment_of_early_ambulatory_high-risk_SARS-CoV-2_infection_COVID-19

³⁵ Bergman, P. Norlin, A-C. Hansen, S. Björkhem-Bergman, L. Vitamin D supplementation to patients with frequent respiratory tract infections: a post hoc analysis of a randomized and placebo-controlled trial. BioMed Central 2015: 8.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4553208/

³⁶Afshar, P. Ghaffaripour, M. Sajjadi, H. Suggested role of Vitamin D supplementation in COVID-19 severity. Journal of Contemporary Medical Sciences 2020, 6: 191-192. http://www.jocms.org/index.php/jcms/article/view/822/424

³⁷ European Food Safety Authority. Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D. 2012. https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.2903/j.efsa.2012.2813

³⁸ Paakkari, I. D-vitamiini. Lääkärikirja Duodecim 2021.  https://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk.koti?p_artikkeli=dlk01044

³⁹ Zemb, P. Bergman, P. Camargo, C. Cavalier, E. Cormier, C. Courbebaisse, M. Hollis, B. Joulia, F. Minisola, S. Pilz, S. Pludowski, P. Schmitt, F. Zdrenghea, M. Sourberbielle, J-C. Vitamin D deficiency and the COVID-19 pandemic. Journal of Global Antimicrobial Resistance 2020, 22: 133-134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7256612/

⁴⁰ Jolliffe, D. Greenberg, L. Hooper, R. Mathyssen, C. Rafiq, R. de Jongh, R. Camargo, C. Janssens, W. Martineau, A. Vitamin D to prevent exacerbations of COPD: systematic review and meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Thorax 2019, 10. https://thorax.bmj.com/content/74/4/337

⁴¹ Manson, J. Cook, N. Lee, I-M. Christen, W. Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2019, 380: 33-44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6425757/

⁴² Tavasoli, S. Taheri, M. Vitamin D and calcium kidney stones: a review and a proposal. International Urology and Nephrology 2018. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11255-018-1965-z

⁴³ Cashman, K. Dowling, K. Škrabáková, Z. Gonzalez-Gross, M. Valtueña, J. De Henauw, S. Moreno, L. Damsgaard, L. Michaelsen, K. Mølgaard, C. Jorde, R. Grimnes, G. Moschonis, G. Mavrogianni, C. Manios, Y. Thamm, M. Mensink, G. Rabenberg, M. Busch, M. Cox, L. Meadows, S. Goldberg, G. Prentice, A. Dekker, J. Nijpels, G. Pilz, S. Swart, K. van Schoor, N. Lips, P. Eiriksdottir, G. Gudnason, V. Cotch, M. Koskinen, S. Lamberg-Allardt, C. Durazo-Arvizu, R. Sempos, C. Kiely, M. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? The American Journal of Clinical Nutrition 2016, 4: 1033-1044. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5527850/ ⁴⁴ van Schoor, N. Lips, P. Global overview of vitamin D status. Endocrinology and metabolism clinics of  North America 2017, 46: 845-870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29080639/